Наталья Кустинская родилась в семье артистов эстрады. Завершила обучение в музыкальной школе по классу фортепиано и Всесоюзный государственный институт кинематографии.
В кино дебютировала, когда ей был 21 год в картине «Хмурое утро». Прославилась благодаря своим ролям в сериале «Вечный зов», фильмах «Три плюс два» и «Иван Васильевич меняет профессию». В 60-е годы французские журналисты назвали Кустинскую одной из самых красивых актрис мира.

Кустинская шесть раз была замужем. Во втором браке с дипломатом Олегом Волковым у актрисы родился единственный сын Дмитрий. Однако в 2002-м он погиб. Некоторое время после этого Кустинская сильно пила. Страдала артрозом. Набрала вес. В 2010-м упала в ванной и получила сильную травму. После этого перестала ходить.

По словам журналистов, посещавших Кустинскую в последние годы, несмотря на все неурядицы она пыталась оставаться веселым и жизнерадостным человеком.